Witkowski, M. et al. (2024)

Verhoogt de zoetstof xylitol het risico op hart- en vaatziekten?

European Heart Journal, 12 juli 2024, 45/27: 2439-2452

Soort onderzoek: divers

De wetenschappers van dit onderzoek geven aan dat observationele studies laten zien dat het gebruik van zoetstoffen is geassocieerd met gezondheidsproblemen zoals insulineresistentie, hart- en vaatziekten, diabetes type 2 en vroegtijdige sterfte. Vervolgens zoomen ze in op xylitol (zie kader 1) en geven ze aan dat de invloed van deze zoetstof op hart- en vaatziekten nog niet is onderzocht. In deze studie is daar op verschillende manieren naar gekeken en dan in het bijzonder naar de vorming van bloedstolsels. We leggen de studie verder uit.

Opmerking
Observationele studies hebben als nadeel dat ‘omgekeerde oorzakelijkheid’ en ‘resterende verstoringen’ een rol spelen (zie kader 2). Daardoor kan niet gesproken worden van een oorzakelijk verband. Bovendien is in deze studies bijna altijd naar laagcalorische zoetstoffen gekeken (met name light dranken) en niet naar polyolen zoals xylitol. 

Welke onderzoeksmethode hebben de wetenschappers gebruikt?

Er zijn drie studies in mensen uitgevoerd. Twee observationele studies en een interventiestudie. Daarnaast is er een muizenstudie en zijn er mechanistische (in vitro | in reageerbuis) studies uitgevoerd.

Discovery-cohort (observationeel)
In deze studie is in het algemeen naar bloedmonsters van deelnemers uit het Discovery-cohort gekeken, dat gestart is in de periode 2001-2003. Dat was een groep van 1.157 deelnemers (gemiddeld 65 jaar) die een hartonderzoek kregen (hartkatheterisatie of ct-scan van de kransslagaderen) en minstens 3 jaar gevolgd werden. Er is gekeken of er stoffen in het bloed zaten die waren geassocieerd met major adverse cardiovascular events (MACE). Onder MACE viel een hartinfarct, een beroerte en sterfte.

Validatie-cohort (observationeel)
In deze studie is naar bloedmonsters van deelnemers uit het Validatie-cohort gekeken, dat gestart is in de periode 2003-2005. Dat was een groep van 2.149 deelnemers (gemiddeld 63 jaar) die ook een hartonderzoek kregen (hartkatheterisatie of ct-scan van de kransslagaderen) en minstens drie jaar gevolgd werden. Dit keer is er specifiek naar de concentratie xylitol in het bloed gekeken en de associatie met MACE.

Xylitol-interventie
In deze studie kregen tien gezonde deelnemers (gemiddeld 35 jaar) een drank te drinken (300 ml) met 30 mg xylitol. De instructie was om dit binnen twee minuten op te drinken. Bij hen werd vooraf en 30 minuten na inname van de drank bloed afgenomen en is er gekeken naar de opname en uitscheiding van xylitol. Deze studie ging over het gedrag van xylitol in het lichaam en niet over het effect van xylitol op MACE of de bloedstolling.

Muizenstudie
In een muismodel is gekeken na de vorming van een bloedstolsel (trombus) wanneer muizen werden geïnjecteerd met saline (controle) of xylitol (25 mg/kg lichaamsgewicht). Om de vorming van een bloedstolsel te stimuleren werd de linker halsslagader beschadigd.

Mechanistische studie
In een aantal in experimenten is gekeken naar het effect van xylitol op onder andere de samenklontering van bloedplaatjes en de vorming van een bloedstolsel. Daarvoor werd bloed, buiten het lichaam (in vitro), gedurende 30 minuten aan xylitol blootgesteld. Dat is gedaan met alleen xylitol en in combinatie met stoffen die de bloedstolling in het lichaam stimuleren en daarmee nabootsen, te weten ‘adenosinedifosfaat’ (ADP) en ‘trombinereceptoractivatorpeptide’ (TRAP-6) (zie kader 3).

Wat is de bewijskracht van de gekozen onderzoeksmethode?

Er zijn verschillende soorten studies gebruikt, waarbij niet altijd naar dezelfde uitkomst is gekeken. De bewijskracht van de gebruikte onderzoeksmethodes is matig tot erg laag (zie figuur 1).

Cohortstudies
Een cohortstudie heeft door de observationele opzet een matige bewijskracht. Er worden associaties gevonden, maar dat betekent niet dat er sprake is van een oorzakelijk verband. De bewijskracht neemt toe naarmate een cohort meer deelnemers bevat, er voor verschillende verstorende factoren is gecorrigeerd en wanneer de deelnemers niet teveel van elkaar verschillen.

Interventiestudies
Een interventiestudie heeft in principe de hoogste bewijskracht, maar dan wel één met voldoende deelnemers, die lang genoeg duurt en met een placebogroep. In deze interventiestudie was het aantal deelnemers klein, de duur kort en ontbrak er een placebogroep wat de bewijskracht doet afnemen. Daarnaast is er gekeken naar het effect van xylitol op markers voor bloedstolling waardoor geen uitspraken kunnen worden gedaan voor het risico op hart- en vaatziekten.

Muizenstudies
Een muizenstudie kan interessante inzichten geven. De resultaten kunnen echter niet zomaar naar mensen toe vertaald worden. Een muis is nu eenmaal geen mens. Daarvoor is vervolgonderzoek in mensen nodig. Bovendien kregen de muizen xylitol in de halsslagader geïnjecteerd die met opzet beschadigd was. Op die manier krijgen mensen xylitol niet binnen.

Mechanistische studies
Een mechanistische studie kan een verklaring geven voor een gevonden effect of verband. In deze studie zijn de mechanistische studies in vitro met bloedmonsters uitgevoerd. De bewijskracht ervan voor de relatie die gevonden is tussen xylitol en MACE is erg laag. Dat geldt ook voor het effect van xylitol op de bloedstolling, omdat het proces van bloedstolling in het lichaam complexer is.
                                 

Figuur 1: De piramide van bewijskracht

Welke resultaten zijn er gevonden?

Discovery-cohort (observationeel)
De deelnemers met de hoogste xylitol-concentratie in het bloed (hoogste 33%) hadden een 64% verhoogd risico op het krijgen van MACE vergeleken met de deelnemers met de laagste xylitol-concentratie in het bloed (laagste 33%). De deelnemers met de middelste xylitol-concentratie in het bloed (33-66%) hadden geen verhoogd risico op het krijgen van MACE vergeleken met de deelnemers met de laagste xylitol-concentratie in het bloed (laagste 33%).

Validatie-cohort (observationeel)
De deelnemers met de hoogste xylitol-concentratie in het bloed (hoogste 33%) hadden een 50% verhoogd risico op het krijgen van MACE en een 80% verhoogd risico op trombotische voorvallen vergeleken met de deelnemers met de laagste xylitol-concentratie in het bloed (laagste 33%). De deelnemers met de middelste xylitol-concentratie in het bloed (33-66%) hadden geen verhoogd risico op het krijgen van MACE vergeleken met de deelnemers met de laagste xylitol-concentratie in het bloed (laagste 33%).

Xylitol-interventie
Bij aanvang was de xylitol-spiegel in het bloed laag, vergelijkbaar met de laagste waarden in het Validatie-cohort. Na inname van de drank steeg dit na 30 minuten duizendvoudig, waarna het snel met de urine werd uitgescheiden. Binnen 4-6 uur was de xylitol-spiegel weer op het aanvangsniveau.

Muizenstudie
Vergeleken met saline, verhoogde een injectie met xylitol de vorming van bloedstolsels en verkorte het de stollingstijd na beschadiging van de halsslagader.

Mechanistische studie
Er werd niet gevonden dat een submaximale concentratie van alleen xylitol (0,03 mmol/l) de samenklontering van bloedplaatjes stimuleerde. Dit werd wel gevonden in combinatie met de stoffen ADP en TRAP-6 die de bloedstolling stimuleren en nabootsen.

Wat zijn de conclusies van de onderzoekers?

De onderzoekers geven aan dat xylitol geassocieerd is met MACE en de vorming van bloedstolsels stimuleert waardoor verdere studies naar de cardiovasculaire veiligheid nodig zijn.

Wat zijn de sterke punten van de studies?

• Op verschillende manieren is geprobeerd te achterhalen wat de invloed is van xylitol op hart- en vaatziekten en de vorming van bloedstolsels.
• Er is geprobeerd om een mechanistische verklaring voor de resultaten te vinden.
• Er is gebruik gemaakt van een geavanceerde techniek om xylitol in het bloed van andere stoffen te kunnen onderscheiden.

Wat zijn de zwakke punten van de studies?

Dicovery- en Validatie-cohort (observationeel)

• De voeding is niet nagevraagd. Dus ook niet of er voedingsmiddelen zijn gegeten of gedronken die gezoet zijn met xylitol. De inname van xylitol is daardoor onbekend waardoor daar ook geen uitspraken over kunnen worden gedaan.
• De bloedmonsters zijn nuchter afgenomen, na een vastenperiode van minimaal 12 uur. We weten dat na innama van xylitol de xylitolspiegel in het bloed binnen zes uur weer op de aanvangswaarde zit. De xylitol in het bloed kan dus niet afkomstig zijn van de inname van xylitol. De onderzoekers geven zelf ook aan dat het om xylitol gaat wat het lichaam zelf aanmaakt en niet om de inname van xylitol als zoetstof.
• Er is slechts éénmaal de concentratie xylitol in het bloed gemeten. Meerdere metingen gedurende de studieperiode zouden betrouwbaardere resultaten geven.
• De duur was relatief kort en het aantal deelnemers was relatief klein.
• De deelnemers hadden bij aanvang al hart- en vaatziekten of een verhoogd risico daarop. De resultaten kunnen daarom niet naar de algemene populatie worden vertaald.
• Door de obsevationele opzet kunnen ‘omgekeeirde oorzakelijkheid’ en ‘verstorende factoren’ de resultaten hebben beïnvloed (zie kader 2).

Xylitol-interventie

• Het aantal deelnemers was klein (n=10).
• De duur was kort (eenmalige inname).
• Er is na inname maar op één tijdstip bloed afgenomen (na 30 minuten).
• Een placebogroep ontbrak, hoewel dat hier niet direct nodig was. Andere factoren zoals lichamelijke inspanning en voedselinname kunnen echter wel invloed hebben op markers voor bloedstolling, naast natuurlijke fluctuaties.
• Polyolen kunnen bij een hoge inname een laxerend effect hebben. Het risico op een hoge inname is groter wanneer dranken ermee zouden worden gezoet. In Europa is het daarom niet toegestaan om polyolen, waaronder xylitol, als zoetstof aan dranken toe te voegen [4]. In de praktijk zal het dus niet gebeuren dat mensen via een drank in korte tijd (<2 minuten) 30 gram xylitol binnenkrijgen. Ter vergelijking bevat een plak ontbijtkoek ongeveer 7 gram xylitol per plak van 30 gram [5-7].

Muizenstudie

• De muizen kregen xylitol in de linkerhalsslagader ingespoten. Dat is niet vergelijkbaar met hoe mensen xylitol binnenkrijgen.
• Muizen zijn geen mensen. Wat in muizen gebeurt, kan niet zomaar naar mensen toe vertaald worden.

Mechanistische studies

• De mechanistische studies zijn in vitro, met bloedmonsters uitgevoerd. Dat kan niet zomaar vertaald worden naar wat er in het lichaam gebeurt na inname.
• De blootstelling aan xylitol was kort en eenmalig. Onduidelijk is wat de effecten bij een langere en chronische blootstelling zijn.

Wat laten andere studies zien?

Er zijn nauwelijks studies waarin gekeken is naar het effect van xylitol op hart- en vaatziekten en/of bloedstolling. Een studie die in de buurt komt, is een pilot-studie waarin 42 deelnemers gedurende 5 weken in drie groepen werden verdeeld [8]:

• Erytritol (36 gram/dag)
• Xylitol (24 gram/dag)
• Niets (controle)

Na 5 weken werden er tussen de groepen geen verschillen gevonden in vaatfunctie, triglyceriden, totaal-, LDL- en HDL cholesterol, glucosetolerantie, urinezuur, leverenzymen en kreatinine.

Wat betekent het concreet voor het gebruik van zoetstoffen in de praktijk?

Deze serie studies levert geen bewijs dat er een verband bestaat tussen de zoetstof xylitol en een hoger risico op hart- en vaatziekten. Voor een ongunstig effect op de bloedstolling bij mensen is het bewijs zwak. Daarnaast is er geen bewijs uit andere studies dat xylitol schadelijk is voor de gezondheid. Het totaal aan bewijs is niet sterk om het gebruik van xylitol af te raden. Vervolgonderzoek zal meer duidelijkheid moeten geven.

Opmerkingen

• De EFSA heeft de taak om de veiligheid van alle zoetstoffen die voor 20 januari 2009 op de Europese markt zijn toegelaten opnieuw te beoordelen (herevaluatie). Voor een aantal zoetstoffen is dit al gedaan. Momenteel is de EFSA bezig om de veiligheid van xylitol te beoordelen.
• Dezelfde onderzoeksgroep heeft in 2023 eenzelfde serie studies gepubliceerd, met vergelijkbare uitkomsten, maar dan met erythritol wat ook een polyol is [9]. Na die publicatie, in 2024, heeft de EFSA een herevaluatie uitgevoerd naar de veiligheid van erythritol waarin die studies ook besproken zijn [10]. De EFSA concludeerde echter dat die studies onvoldoende bewijskracht hebben om te kunnen voorspellen wat er in mensen gebeurt:

                      Observationele cohortstudies

“The Panel is aware of recent publications suggesting a possible association from human observational studies between higher circulating blood levels of erythritol and cardiovascular disease and related risk factors (Rebholz et al., 2018; Wang et al., 2019; Witkowski et al., 2023). However, these preliminary results do not conclusively identify specific health concerns for the use of erythritol as a food additive.

Muizenstudie

“The Panel considered that data from studies using animal disease models discussed above were of limited relevance to the risk assessment of erythritol.”

Mechanistische studies

“Additionally, Witkowski et al. (2023) performed in vitro studies to explore the biological plausibility of the findings describe above. These studies showed that erythritol can activate platelets at minimal concentrations from 4.5 to 18 uM and increase platelet aggregation in platelet-rich plasma at 45 uM in vitro (see Appendix G). The Panel considered that these studies provided insufficient basis to predict what may occur in humans and thus cannot contribute to the current risk assessment of erythritol.”

Erythritol is toen wederom veilig bevonden. Het is onaannemelijk dat de EFSA over deze sterk gelijkende studie met xylitol, met vergelijkbare uitkomsten, anders zou oordelen.

Referenties

1. Ur-Rehman S, Mushtaq Z, Zahoor T, Jamil A, Murtaza MA. Xylitol: a review on bioproduction, application, health benefits, and related safety issues. Crit Rev Food Sci Nutr. 2015;55(11):1514-28.
2. Scientific Opinion of the Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies on a request from LEAFInt, Leaf Holland and Leaf Suomi Oy on the scientific substantiation of a health claim related to xylitol chewinggum/pastilles and reduce the risk of tooth decay. The EFSA Journal (2008) 852, 1-16.
3. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion on thesubstantiation of health claims related to the sugar replacers xylitol, sorbitol, mannitol, maltitol, lactitol, isomalt, erythritol,D-tagatose, isomaltulose, sucralose and polydextrose and maintenance of tooth mineralisation by decreasing toothdemineralisation (ID 463, 464, 563, 618, 647, 1182, 1591, 2907, 2921, 4300), and reduction of post-prandial glycaemicresponses (ID 617, 619, 669, 1590, 1762, 2903, 2908, 2920) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006.EFSA Journal 2011;9(4):2076. [25 pp.].
4. Verorening 2021/1175 van 16 juli 2021 tot wijziging van bijlage II bij Verordening (EG) nr. 1333/2008 van het Europees Parlement en de Raad wat betreft het gebruik van polyolen in bepaalde suikergoedproducten met verlaagde energetische waarde.
5. https://www.ah.nl/producten/product/wi456292/ah-ontbijtkoek-zero-gesneden Geraadpleegd: 8 december 2024
6. https://www.jumbo.com/producten/snelle-jelle-te-krachtige-kruidkoek-minder-suiker-5-stuks-250-g-271094STK?_gl=1*1tbkp4q*_up*MQ..*_gs*MQ..&gclid=EAIaIQobChMIhe3Y1NKYigMVeZyDBx1W9zxYEAQYAiABEgJVr_D_BwE Geraadpleegd: 8 december 2024
7. https://www.jumbo.com/producten/peijnenburg-ontbijtkoek-naturel-zonder-toegevoegde-suikers-8-pack-per-stuk-verpakt-582445DS Geraadpleegd: 8 december 2024
8. Bordier V, Teysseire F, Drewe J, Madörin P, Bieri O, Schmidt-Trucksäss A, Hanssen H, Beglinger C, Meyer-Gerspach AC, Wölnerhanssen BK. Effects of a 5-week intake of erythritol and xylitol on vascular function, abdominal fat and glucose tolerance in humans with obesity: a pilot trial. BMJ Nutr Prev Health. 2023 Nov 14;6(2):264-272.
9. Witkowski M, Nemet I, Alamri H, Wilcox J, Gupta N, Nimer N, Haghikia A, Li XS, Wu Y, Saha PP, Demuth I, König M, Steinhagen-Thiessen E, Cajka T, Fiehn O, Landmesser U, Tang WHW, Hazen SL. The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk. Nat Med. 2023 Mar;29(3):710-718.
10. EFSA Panel on Food Additives and Flavourings (FAF); Younes M, Aquilina G, Castle L, Degen G, Engel KH, Fowler PJ, Frutos Fernandez MJ, Fürst P, Gundert-Remy U, Gürtler R, Husøy T, Manco M, Mennes W, Moldeus P, Passamonti S, Shah R, Waalkens-Berendsen I, Wright M, Batke M, Boon P, Bruzell E, Chipman J, Crebelli R, FitzGerald R, Fortes C, Halldorsson T, LeBlanc JC, Lindtner O, Mortensen A, Ntzani E, Wallace H, Barmaz S, Civitella C, D'Angelo L, Lodi F, Laganaro M, Rincon AM, Smeraldi C, Tard A. Re-evaluation of erythritol (E 968) as a food additive. EFSA J. 2023 Dec 20;21(12):e8430.

Lees publicatie op
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38842092/